Artikel psychopharmaca Depressie

Psychofarmaca

W. van den Burg

Handboek Klinische Psychologie (december 1998)

Inhoud
1. Inleiding
2. Antipsychotica
3. Lithium
4. Antidepressiva
5. Anxiolytica
6. Farmacotherapie versus psychotherapie: enkele opmerkingen
Literatuur
1. Inleiding
1.1. Geschiedenis
Men kan zeggen dat precies vijftig jaar geleden, in 1949, de moderne farmacotherapie van psychische stoornissen zijn intrede deed. Toen berichtte de Australische psychiater Cade dat tien manische patiënten na toediening van lithium praktisch geheel herstelden, terwijl drie zeer geagiteerde patiënten met ‘dementia praecox’ ‘became quiet and amenable for the first time in years’. In de daarop volgende tien jaar werden alle prototypes van het huidige arsenaal aan middelen ontdekt. Van de voordien voorgeschreven medicatie wordt bijkans niets meer gebruikt.

De ontdekkingen waren toevalsbevindingen. Onder ‘toeval’ moet ongeveer verstaan worden: iemand onderzocht een stof om een reden die niet direct verband hield met de uiteindelijke, belangrijkste toepassing en observeerde bij mens of dier onverwachte gedragsveranderingen; deze waarnemingen vormden de grondslag om de effectiviteit bij bepaalde (andere) patiëntengroepen te onderzoeken. Als vervolg op de toevalsontdekkingen werd en wordt zeer uitgebreid onderzoek gedaan naar de lichamelijke basis van de werkzaamheid van de middelen, teneinde effectievere stoffen te vinden. Zeer vele psychofarmaca zijn nu op de markt gebracht, maar echte nieuwe doorbraken zijn tot nu toe uitgebleven. Wel vertonen de nieuwe middelen door de bank genomen (wat) minder ongewenste effecten/ bijwerkingen. Vanwege de veelsoortigheid daarvan kunnen deze in het bestek van dit hoofdstuk nauwelijks ter sprake komen; zie hiervoor bijvoorbeeld Moleman (1998). Ook zij verwezen naar een apart supplement van het Journal of Clinical Psychiatry dat geheel gewijd is aan mogelijke problemen bij het stoppen van het gebruik van de nieuwe, serotonerge antidepressiva ( Schatzberg, 1997); hierover wordt in toenemende mate gerapporteerd.

1.2. Indelingen en nomenclatuur
Een bevredigende classificatie van de psychofarmaca is nog niet gevonden. Nog steeds wel gehanteerd is die van Delay en Deniker (zie bijvoorbeeld Van Praag, 1988), die drie groepen onderscheidden: psycholeptica, middelen die een dempende invloed hebben op het psychisch functioneren; psychoanaleptica, middelen die een activerende invloed hebben op het psychisch functioneren, en psychodysleptica, middelen die het psychisch functioneren ontregelen. Het ontoereikende van deze indeling komt goed tot uiting als men de plaats van de antidepressiva beziet: deze worden in dit systeem onder de psychoanaleptica geschaard. Men zou dan niet verwachten dat zij geschikt zijn bij angststoornissen, terwijl zij daar in toenemende mate gebruikt worden.

Hieronder zal, min of meer zoals gebruikelijk, een onderscheid gemaakt worden tussen vier groepen: de antipsychotica (synoniemen: neuroleptica, major tranquillizers), de antidepressiva, lithium, en de anxiolytica (synoniemen: (minor) tranquillizers, ataractica, thymoleptica). Deze benamingen zijn echter eigenlijk misleidend. Antipsychotica (in lage dosering) en antidepressiva zijn eveneens als anxiolytica te beschouwen ( Hollister e.a., 1993; Zitman, 1988) en mogelijk doen de antipsychotica weinig onder voor de antidepressiva in antidepressieve werking ( Robertson & Trimble, 1982; Zitman, 1988). Dat zij in ons land nauwelijks als ‘antidepressivum’ of ‘anxiolyticum’ gebruikt worden, is vooral uit beduchtheid voor de bijwerkingen. In Duitsland vinden zij nog veelvuldig toepassing bij gemengd angstig-depressieve mensen ( Möller, 1993). Andersom wordt de waarde van de belangrijkste anxiolytica (de benzodiazepinen) bij psychotische stoornissen wellicht onderschat ( Warner, 1994; Wolkowitz & Pickar, 1991). En hoewel de ‘gewone’ benzodiazepinen bij depressies gemiddeld een kleinere effectiviteit hebben laten zien dan antidepressiva ( Birkenhäger, Moleman & Nolen, 1995), is bij milde depressies volgens enkele onderzoeken de effectiviteit vergelijkbaar, althans op korte termijn ( Laakmann e.a., 1995; Tiller & Schweitzer, 1992), terwijl er één, door de industrie sterk gepromoot, zogenaamd ‘hoog potent’ benzodiazepine is (alprazolam), dat een even grote effectiviteit bij depressies heeft laten zien als een antidepressivum ( Jonas & Cohon, 1993). De benamingen kunnen daarom het best begrepen worden als verwijzingen naar het meest typerende gebruik van de middelen.

Naast een indeling naar functie, worden sommige psychofarmaca ook nader gegroepeerd naar hun scheikundige structuur of naar een invloed die zij hebben op bepaalde neurotransmissieprocessen in de hersenen. Benamingen als fenothiazinen (antipsychotica), tricyclische antidepressiva en benzodiazepinen verwijzen naar de chemische structuur. Benamingen als monoamineoxidase ( SSRI's), subgroepen van antidepressiva, verwijzen naar een invloed op neurotransmissieprocessen. De mogelijke connotatie daarbij dat deze invloed een slecht verlopende neurotransmissie corrigeert is ongegrond.

1.3. Acute, voortgezette en profylactische behandelingen
Onder een ‘acute behandeling’ wordt een korte-termijnbehandeling verstaan van zo'n vier à twaalf weken, mede afhankelijk van de diagnose; een relatief korte duur is gewoonlijk geïmpliceerd bij de gegeneraliseerde angststoornis en een relatief lange duur bij dwangstoornissen. Een voortgezette behandeling (‘ continuation therapy’) is meestal vager gedefinieerd, maar wordt bij depressies wel de speciale betekenis toegekend van ‘overbruggingsbehandeling’, namelijk overbrugging van de huidige depressieve periode. Met ‘profylactische behandeling’ (onderhoudsbehandeling, ‘ maintenance treatment’) wordt een lange-termijnbehandeling bedoeld die verergering van symptomen moet tegengaan of, zoals bij depressies, nieuwe episodes moet verhinderen.

Verreweg het meeste onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van acute behandelingen, hieronder ook aangeduid als de korte-termijneffectiviteit. Daarvoor wordt ‘dubbelblind’ onderzoek uitgevoerd, waarbij een random groep van de deelnemers een placebo krijgt en clinicus noch patiënt wordt ingelicht bij wie dat het geval is. Percentages verbeterde patiënten kunnen dan vergeleken worden (vaak volgens een nogal willekeurig criterium), of er kan een ‘effect-grootte’ ( ES) worden uitgerekend. De ES is doorgaans het verschil tussen de gemiddelde scores op een beoordelingsschaal aan het eind van de twee condities, gedeeld door de standaarddeviatie van de scores binnen de groepen; er zijn echter ook andere mogelijkheden om een ES, met dezelfde strekking, te bepalen. Zowel percentages als ES'n zullen hieronder ter sprake komen.

Deze moeten als niet meer dan zeer globale richtcijfers gezien worden, vanwege de vele methodologische en andere problemen die de interpretatie van het gepleegde onderzoek vaak bemoeilijken, en die ook een ‘vertaling’ naar de te verwachten effectiviteit in de dagelijkse praktijk aanzienlijk beperken. Belangrijke punten zijn: dat er door de bijwerkingen vaak geen sprake is van ‘blindheid’ van de beoordelaars; dat de onderzoeksresultaten vaak verkregen zijn bij ‘nette’ patiëntengroepen, met zo weinig mogelijk comorbiditeit, terwijl comorbiditeit in de praktijk veelvuldig voorkomt; en dat meestal de werkzaamheid van één medicament tegelijk wordt onderzocht, terwijl in de praktijk veelvuldig ‘polyfarmacie’ bedreven wordt. Met weinig overdrijving kan men zeggen dat alle typen psychofarmaca bij alle categorieën stoornissen soms gebruikt worden. Voor een nadere discussie van deze en andere punten, alsook voor veel nadere literatuur bij het onderstaande, zie Van den Burg (1998a, b).

2. Antipsychotica
Het belangrijkste onderscheid dat momenteel gemaakt wordt is dat tussen de klassieke antipsychotica en de nieuwe, atypische antipsychotica. Er zijn zeer veel klassieke antipsychotica op de markt, waaronder bijvoorbeeld chloorpromazine, haloperidol, pimozide, zuclopentixol en flupentixol. De atypische antipsychotica veroveren momenteel stormenderhand de markt en zullen apart in paragraaf 2.3 besproken worden. Antipsychotica worden vooral toegepast als er sprake is van psychotische verschijnselen en bij opwinding/verwardheid, ongeacht de etiologie (behalve natuurlijk wanneer de oorzaak bekend is en makkelijk weggenomen kan worden). Wat de gewenste werking betreft lijken de klassieke middelen weinig voor elkaar onder te doen. Wel kunnen zij aanzienlijk verschillen in type bijwerkingen, hetgeen bij sommige toepassingen de keuze kan bepalen. Ook kan het ene middel bij een individuele patiënt goed ‘aanslaan’ en het andere niet, zonder dat daar veel over te voorspellen valt. Het belangrijkste toepassingsgebied, te bespreken in 2.1, is dat van de schizofrene en aanverwante psychoses. Andere toepassingen komen in 2.2 aan de orde.

2.1. Toepassing bij schizofrene psychoses
De grootste invloed oefenen de antipsychotica uit op de ‘positieve symptomen’ van schizofrenie, zoals hallucinaties, wanen en de mede daardoor gestuurde verwarde, lawaaiige en destructieve initiatieven. Of ook enige effectiviteit bestaat voor de ‘negatieve symptomen’, zoals teruggetrokkenheid en apathie, is minder duidelijk. Vanaf de intrede van de antipsychotica is het omstreden of er sprake is van een geheel eigen, ‘pure’ antipsychotische werking. Healy (1989) maakt het waarschijnlijk dat de werking vooral gezocht moet worden in de ‘temmende’, opwindingsverminderende invloed en in het teweegbrengen van een toestand van psychische onverschilligheid. Daardoor kunnen vervolgens de wanen en hallucinaties verbleken of zich minder onontkoombaar aan de patiënt opdringen zodat minder gemakkelijk ernstige gedragsontsporingen ontstaan.

Naar de acute effectiviteit van antipsychotica is vooral in het verleden zeer veel onderzoek gedaan. De cijfers lopen sterk uiteen. Gunstige resultaten, in de orde van 80% verbeterde patiënten bij gebruik van een antipsychoticum tegen 20% bij gebruik van een placebo, zijn wel gerapporteerd. Op basis van zeven recente, niet met name genoemde, onderzoeken (totale N=266) rapporteren Janicak en anderen (1993, tabel 5.6) een bescheidener succes: 56% tegen 29%. Kane, Schooler en Marder (1994, p.368) vermelden dat in vijf recente, wel met name genoemde onderzoeken, waarbij gepoogd werd patiënten uit te sluiten die al therapie-resistent leken te zijn, niettemin slechts 49% goed op antipsychotica reageerde. Zij voegen daaraan toe: ‘In some recent, unpublished data sets, we have also seen placebo response rates in excess of 35%; it is difficult, therefore, to make assumptions regarding both drug response and placebo response rates’.

De wenselijkheid van langdurige, profylactische behandelingen wordt door velen onderstreept. Er heerst minder eenstemmigheid over bij wie, hoe lang en in welke dosering (zie bijv. Vlaminck, 1998). Een probleem is dat nogal wat patiënten weinig therapietrouw zijn. De waarde van profylactische behandelingen is voornamelijk onderzocht door bij mensen die na gebruik van antipsychotica weer redelijk goed of stabiel functioneerden, de medicatie vervolgens voort te zetten of te staken. Ook hier zijn de resultaten weer sterk wisselend. Uit een zeer uitgebreide meta-analyse kwam naar voren dat op een termijn van twee jaar gemiddeld 59% van de patiënten een terugval doormaakte bij staking van de medicatie tegen 27% bij continuering ervan ( Jeste e.a., 1995). Dit verschil moet waarschijnlijk gerelativeerd worden. Het blijkt voornamelijk te ontstaan in de eerste maanden na staking, en is naar alle waarschijnlijkheid deels niet toe te schrijven aan de afwezigheid van de medicatie, maar aan de meestal tamelijk abrupte onttrekking daarvan aan het brein, waardoor hersenprocessen een langdurige periode van ‘onbalans’ doormaken ( Baldessarini & Viguera, 1995). Een uiterst geleidelijke uitsluiping van de antipsychotica gaat met minder terugval gepaard ( Viguera e.a., 1997).

De grote variatie in onderzoeksuitkomsten is ongetwijfeld deels terug te voeren op verschillen in de (ervaren) leefomgeving van de patiënt. Een veel onderzocht aspect betreft de mate waarin, als een patiënt na een opname vanwege een psychose in het gezin terugkeert, de bejegening daar met ‘ expressed emotion’ ( EE) gepaard gaat; dit wil zeggen dat een emotioneel appèl op hem of haar gedaan wordt, vaak op kritische en ‘eisende’ wijze. Bebbington en Kuipers (1994) analyseerden de gegevens van 25 onderzoeken, waarbij van 518 patiënten de medicatiestatus bekend was. De meest gunstige situatie thuis bleek die waarin veelvuldig contact bestond met huisgenoten in een ‘laag EE’ gezin; in dat geval was het percentage terugval na een jaar als de medicatie gecontinueerd werd 18%, en als overgegaan was op een placebo 28%. De meest ongunstige thuissituatie was die waarin veelvuldig contact bestond met huisgenoten in een ‘hoog EE’ gezin; hier waren de percentages 51% (bij medicatie) en 75% (bij placebo).

2.2. Andere toepassingen
Bij psychotische depressies. De communis opinio is dat hier het beste een combinatie van antidepressiva en antipsychotica gegeven kan worden. De surplus-effectiviteit van die combinatie is ook wel in onderzoek gevonden, maar is blijkens een meta-analyse mogelijk marginaal ( Parker e.a., 1992). Electroconvulsietherapie ( ECT) is hier naar alle waarschijnlijkheid wel zo effectief, zij het dat de terugvalpercentages hoog zijn. Of ECT hier effectiever is dan bij andere, diepe depressies is niet geheel duidelijk ( Hickie e.a., 1996; Robertson & Eagles, 1997; Sobin e.a., 1996).

Bij manieën. In het begin van de behandeling van een manie wordt vaak een antipsychoticum ingezet, omdat het effect van lithium gewoonlijk enige tijd op zich laat wachten. Hoewel antipsychotica vervolgens niet meer geïndiceerd geacht worden, althans volgens sommige richtlijnen, blijkt men deze in de praktijk toch ook nog zeer vaak langdurig voor te schrijven. De ervaring is wellicht dat zonder deze toevoeging manische ontregelingen onvoldoende in de hand te houden zijn. Een toenemende belangstelling valt te ontwaren voor de atypische antipsychotica als alternatief voor lithium ( Frye, Ketter & Altshuler, 1998).

Bij agressieve en/of verwarde opwindingstoestanden, al dan niet in het kader van een psychose. Ter onmiddellijke kalmering bevalt een combinatie met een benzodiazepine, of alleen een benzodiazepine, ook goed ( Pilowsky e.a., 1992). Toepassing bij onrustige (demente) bejaarden in verplegingshuizen kan soms enig soelaas bieden, maar de gemiddelde effectiviteit blijkt gering en de toepassing kan soms geheel averechts uitpakken ( McShane e.a., 1997: Schneider, Pollock & Lyness, 1990).

2.3. Atypische antipsychotica
Atypische antipsychotica heten zo als zij minder motorische bijwerkingen teweegbrengen dan de klassieke antipsychotica. De indruk bestaat dat zij daardoor wat ‘gebruikersvriendelijker’ zijn ( Cunningham Owens, 1996). Clozapine is het bekendste en duidelijkste voorbeeld. Sinds enkele jaren wordt het zeer veelvuldig toegepast en het is, hoewel het zijn eigen, ernstige bijwerkingen heeft, voor sommige patiënten een belangrijke aanwinst gebleken. Gemiddeld is de effectiviteit vermoedelijk nauwelijks groter dan van de klassieke middelen, en hetzelfde geldt voor nieuwe middelen als risperidone, olanzapine, sertindole, quetiapine en ziprasidone ( Thomas & Lewis, 1998). Ook is nog onduidelijk welke nieuwe middelen (afgezien van clozapine) belangrijk minder motorische bijwerkingen hebben: veel hangt af van de dosering, die van de klassieke middelen nogal hoog placht te zijn, althans in het recente verleden.

3. Lithium
Het lithium-ion, toegediend via een zout, wordt beschouwd als een stemmingsstabilisator. Er bestaat geen medicijn van grotere moleculaire eenvoud. De belangrijkste toepassing is bij de bipolaire depressies, waar het gebruikt wordt voor de acute behandeling van manische episodes, soms voor de acute behandeling van depressieve episodes, en vooral ter voorkoming van nieuwe depressieve en manische episodes. De indruk bestaat dat het effectiever is voor de profylaxe van de manische pool van de aandoening dan van de depressieve pool ( Baldessarini e.a., 1996a). Een belangrijke motivering om het ook te gebruiken bij een acute behandeling van een depressieve fase is dat een antidepressivum soms een omslag naar (hypo-)manie kan veroorzaken en daarmee misschien een patroon van ‘ rapid cycling’ kan induceren (gedefinieerd als vier of meer episodes per jaar). Dat dit laatste probleem kan optreden is niet geheel onomstreden, maar wordt over het algemeen wel aanvaard; een enkele keer blijkt staking van alle medicatie een oplossing ( Simpson, Hurowitz & Liebowitz, 1997). De effectiviteit van lithium bij de acute behandeling van een depressieve episode is overigens nauwelijks onderzocht. Bij ‘rapid cyclers’ en bij gemengd depressief-manische beelden is het weinig effectief gebleken.

Een tweede toepassing is als additie bij andere medicatie, als er sprake is van therapie-resistentie (‘lithium-augmentatie’). Als zodanig wordt het vooral gebruikt bij unipolaire depressies, maar ook wel bij andere aandoeningen. Een derde toepassing is als profylacticum bij (recidiverende) unipolaire depressies. Vergeleken met de effectiviteit van een antidepressivum, is soms een minder grote, soms een even grote en soms een grotere effectiviteit (onlangs door Greil e.a., 1996) gevonden. Tenslotte zij vermeld dat, met onbekende doeltreffendheid, ‘like all ‘wonder drugs’, the therapeutic net of lithium was cast over a wide variety of disorders’ ( Jefferson & Greist, 1994); daaronder vallen dwangstoornissen, fobieën, posttramatische stress-stoornissen, eetstoornissen, enzovoort.

In hoeverre lithium effectief is, is momenteel buitengewoon onduidelijk. Anders dan Baldessarini en anderen (1996a) en Jefferson en Greist (1994), kwam Moncrieff (1995, , 1997), in het voetspoor van Engelse ongelovigen dertig jaar geleden, op basis van het tot nu toe gepleegde onderzoek bij de meest frequente toepassingen (de eerste twee) tot de conclusie dat ‘there is inadequate evidence that lithium has a beneficial effect, that there are indications that it is ineffective in the long-term outlook of bipolar disorder, and that it is known to be associated with various forms of harm’ (Moncrieff, 1997, p.117). In ieder geval is het volgende zeker:

Op het gepleegde onderzoek en de gangbare (gunstige) interpretatie van de onderzoeksresultaten valt veel aan te merken. Een belangrijk punt is weer hetzelfde als hierboven bij de profylactische waarde van antipsychotica ter sprake kwam, namelijk dat die waarde van lithium voornamelijk opgemaakt werd uit onderzoeken waarin het na verloop van tijd vervangen werd door een placebo, terwijl die overgang waarschijnlijk voor een aanmerkelijk deel niet leidt tot een groot percentage recidiven door de afwezigheid van lithium in het brein, maar doordat het daaraan tamelijk abrupt onttrokken wordt. Baldessarini en anderen (1996b) verzamelden hiervoor onlangs sterke evidentie.

In een groot aantal naturalistische vervolgonderzoeken is de profylactische effectiviteit van lithium zeer teleurstellend gebleken ( Gitlin e.a., 1995; Solomon e.a., 1995).

Naast lithium worden ook de anti-epileptica carbamazepine en valproaat als stemmingsstabilisatoren toegepast. De effectiviteit daarvan is nog slecht onderzocht, maar moet vooralsnog niet als groot getaxeerd worden ( Dardennes e.a., 1995; Greil e.a., 1997; Solomon e.a., 1995).
4. Antidepressiva
Grofweg kan men de momenteel gangbare antidepressiva in drie groepen indelen:

De klassieke antidepressiva. Hieronder vallen onder andere amitryptiline, nortriptyline, clomipramine, desipramine en tenslotte imipramine, het eerste en nu ongeveer veertig jaar oude exemplaar dat nog steeds als een gouden standaard geldt.

De MAO-remmers. De oorspronkelijke vormen hiervan, waaronder fenelzine en tranylcypromine, zijn in Nederland al geruime tijd niet zonder meer verkrijgbaar; de bijwerkingen werden te ernstig geacht. Na een ‘bewustzijnsverklaring’ van de arts kunnen zij echter nog wel verstrekt worden. Nieuwe vormen (de ‘ MAO- A’-remmers) vertonen de vroegere ernstige bijwerkingen niet en daarvan is er momenteel in Nederland één geregistreerd: moclobemide.

De moderne antidepressiva. Hieronder vallen de bekende SSRI's fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en sertraline. De SSRI's zijn duur, maar leiden iets minder vaak tot vroegtijdige beeïndiging van het gebruik dan de klassieke middelen, voornamelijk omdat zij wat minder frequent onacceptabele bijwerkingen vertonen. Een voordeel is verder dat men zich er minder makkelijk mee kan suïcideren. Andere nieuwe middelen zijn nefazodon, trazodon, venlafaxine, mianserine en mirtazapine. Een interessant, nog niet in Nederland geregistreerd middel is tianeptine dat precies het tegenovergestelde effect heeft van een SSRI: het is een serotonine heropname bevorderaar ( Wilde & Benfield, 1995).

4.1. Toepassing bij unipolaire depressies
Alle thans gangbare antidepressiva lijken gemiddeld even effectief ( Song e.a., 1993). Waarschijnlijk zijn de ‘favoriete’ indicatiegebieden iets verschillend, maar de overlap daarvan is in ieder geval bijzonder groot ( Van den Hoofdakker & Van Berkestijn, 1989). Volgens enkele onderzoeken reageert één vorm van atypische depressie (méér eten en slapen in plaats van minder, loden gevoel in de ledematen) beter op een klassieke MAO-remmer dan op een klassiek antidepressivum. Een klassieke MAO-remmer wordt nogal eens met succes ingezet bij mensen die geen baat hadden bij andere antidepressiva ( Nolen e.a., 1993). Er zijn geen neurochemische, neuro-endocrinologische, neurofysiologische of andere ‘biologische parameters’ gevonden, inclusief de ‘vitaliteit’ of ‘endogeniteit’ van de depressie, die het succes van een antidepressivum voorspellen. Wel is het succes gemiddeld kleiner als er sprake is van een lange voorgeschiedenis van depressiviteit en van bijkomende persoonlijkheidsstoornissen. Verder moet de depressie liefst niet te licht maar ook niet te ernstig zijn. In het laatste geval is een electroshockbehandeling naar alle waarschijnlijkheid effectiever, zij het dat het recidief-percentage hoog is ( Lemstra, Leentjens & Van den Broek, 1996); daarbij speelt ongetwijfeld een rol dat doorgaans alleen zeer therapie-resistente depressies een electroshockbehandeling krijgen.

Volgens een zeer uitgebreide meta-analyse verbetert gemiddeld 50-55% van de depressieve patiënten na een acute behandeling met een antidepressivum, terwijl, waar dat onderzocht was, een gemiddeld verschil met een placebo van 18-25% gevonden werd ( Depression Guideline Panel, 1993). ‘Verbetering’ betekent hier zoals gebruikelijk dat de score op de Hamiltonschaal, de meest gebruikte beoordelingsschaal om de ernst van de depressie vast te stellen, met minstens de helft verminderd was. Op die schaal lieten gegevens van de fabrikant van fluoxetine een ES van omstreeks 0.3 zien, hetgeen overeenkomt met een meta-analyse van gepubliceerde fluoxetine-placebo vergelijkingen (vlg. Van den Burg, 1998a). Een navenante ES kan afgeleid worden uit gegevens van de fabrikant van venlafaxine ( Entsuah, Rudolph & Chitra, 1995). In termen van ruwe Hamiltonscores gaat het om een gemiddeld verschil van twee à drie punten. Een enkele keer is gebruik gemaakt van een ‘actief’ placebo, dat wel vergelijkbare bijwerkingen geeft als het antidepressivum, maar de werkzame stof ontbeert; dit om de mogelijke invloed van ‘niet-blindheid’ te ondervangen die vaak ontstaat doordat de bijwerkingen niet aan de aandacht van de beoordelaars ontsnappen. Een meta-analyse van dergelijke onderzoeken liet een ES van dezelfde orde van grootte zien ( Moncrieff, Wessely & Hardy, 1998).

Vanwege het hoge percentage terugval als na een acute behandeling de medicatie gestopt wordt, wordt de behandeling gewoonlijk nog minstens vier à zes maanden voortgezet. Theoretisch wordt deze periode wel beschouwd als de nog te overbruggen tijd van de huidige depressieve periode. Bij staking van de medicatie daarna blijkt het aantal recidieven echter eveneens vaak groot, met name bij mensen die al meerdere depressieve episodes achter de rug hebben. Daarom worden speciaal bij hen tegenwoordig veel langere en soms levenslange behandelingen voorgestaan. Theoretisch gaat het dan om profylactische behandelingen. Volgens een gangbare schatting maakt 50% van de recidiverend depressieve patiënten binnen twee jaar na een succesvolle behandeling opnieuw een depressieve episode door ( Belsher & Costello, 1988).

Hoe effectief bij hen profylactische behandelingen zijn is moeilijk te zeggen. Veel goed onderzoek dat zich uitstrekt over minstens twee jaar is niet gedaan en de resultaten zijn sterk wisselend. In het zeer invloedrijke onderzoek van Frank en anderen (1990) werd gevonden dat bij doorbehandeling met een hoge dosis imipramine (200 mg.) op een termijn van drie jaar slechts 20% recidiveerde (N=28). Glen, Johnson en Shepherd (1984) vonden dat bij gebruik van lithium of amitryptiline in beide gevallen op een termijn van drie jaar 70% recidiveerde (N=107). Maj, Veltro en Pirozzi (1992) rapporteerden soortgelijke cijfers (N=43) en de resultaten van Greil e.a., 1996) zijn wel iets, maar niet veel beter. Franchini en anderen (1997) daarentegen vonden slechts 20% recidief in een periode van twee jaar bij doorbehandeling met sertraline of fluvoxamine. Mogelijk speelt een belangrijke rol in hoeverre de patiënten zich tijdens de behandeling psychologisch gesteund voelen, iets waar men slecht achter komt. Mogelijke niet-representativiteit van de onderzoeksgroepen vormt een ander interpretatieprobleem. Voor de praktijk is wellicht een belangrijk punt dat sommigen, misschien in een opwelling, de medicatie zullen laten staan hetgeen terugval zou kunnen induceren. In het onderzoek van Frank en anderen (1990) was een placeboconditie ingebouwd door het antidepressivum tamelijk abrupt te vervangen door een placebo, waarna 80% recidief optrad. Mogelijk is dit (deels) toe te schrijven aan die abrupte onttrekking en niet aan de afwezigheid van de medicatie, zoals in een ander verband in paragraaf 2.1 en paragraaf 3 aan de orde kwam; zie ook Baldessarini (1995) en Greenhouse en anderen (1991), die een dergelijke verklaring plausibel maakten voor de resultaten van een ander, vergelijkbaar onderzoek. Tezelfdertijd mag een andere, verre van bewezen maar niet denkbeeldige mogelijkheid niet onvermeld blijven: namelijk dat antidepressiva bij langdurig gebruik meer kwaad dan goed doen ( Fava, 1994, , 1995; Kessing e.a., 1998; Paykel, 1994).

Het bovenstaande betrof de toepassing bij volwassenen met een ‘major depression’. Bij dysthymie werd onlangs een zeer geringe korte-termijneffectiviteit vastgesteld ( Thase e.a., 1996; De Jonghe, 1997). Bij kinderen werd tot voor kort geen effectiviteit gevonden ( Fisher & Fisher, 1996; Hazell e.a., 1995), maar Emslie, Rush en Weinberg (1997) rapporteerden onlangs een gunstig effect van een acute behandeling met fluoxetine.

4.2. Toepassing bij angststoornissen
Sinds enkele jaren is een heersende mening dat de SSRI's de middelen van eerste keuze zijn bij paniekstoornissen ( Jobson, 1995), dwangstoornissen ( Fineberg e.a., 1992), sociale fobie ( Marshall & Schneier, 1996) en posttraumatische stress-stoornissen ( Marshall e.a., 1996), vooral vanwege de ongewenste effecten/bijwerkingen van de alternatieven (benzodiazepinen of een ander antidepressivum). Bij al deze DSM-diagnoses heeft vergelijkend onderzoek met een placebo plaatsgevonden. Merkwaardigerwijs is dat nog niet gebeurd bij de gegeneraliseerde angststoornis, terwijl klassieke antidepressiva daar zeker niet minder effectief zijn dan een benzodiazepine ( Rickels e.a., 1993). Aangezien verder bij deze diagnose zeer uiteenlopende middelen weinig voor elkaar onderdoen in effectiviteit, kan men gevoeglijk aannemen dat de SSRI's hier geen uitzondering vormen. Als men niet op de kosten zou letten, kan dan voor de farmacologische behandeling van eerste keuze over het hele gebied van depressies en angststoornissen, alsmede aangrenzende problemen (zie hieronder), een zeer eenvoudige leidraad aangehouden worden: ‘Never mind the diagnosis, use an SSRI’. Dit als hedendaagse variant van een bekende reclame uit de hoogtijdagen van het enthousiasme voor benzodiazepinen als angstbestrijders: ‘Never mind the diagnosis, Librium’ ( Medawar, 1992). Er zijn enkele aanwijzingen dat serotonerge antidepressiva, zoals de SSRI's, bij uitstek effectief zijn bij paniek- en dwangstoornissen.

Het overzicht van Van den Burg (1998a) volgend, lijkt de ES van een acute behandeling met een antidepressivum (of een anxiolyticum) bij zowel de gegeneraliseerde-angststoornis als bij de paniekstoornis op niet hoger dan 0.5 begroot te moeten worden. De effectgrootte bij de dwangstoornis ligt gemiddeld misschien iets hoger, maar vertegenwoordigt in absolute zin slechts een zeer partiële verbetering. De effectgrootte bij de sociale fobie lijkt het duidelijkst hoger uit te vallen, maar veel stelligs valt hier nog niet te zeggen. Recent onderzoek liet bij deze diagnose overigens een aanmerkelijk kleinere effectiviteit zien van de nieuwe MAO- A-remmers dan vroegere onderzoeken ( Lott e.a., 1997; Noyes e.a., 1997; Schneier e.a., 1998).

Het meeste onderzoek naar de resultaten na een acute behandeling, als de behandeling wordt voortgezet of beeïndigd, heeft plaatsgevonden bij paniekstoornissen. Het algemene beeld bij de gevolgde groepen laat vaak continuering van de medicatie zien en, tegen een achtergrond van een gemiddeld aanzienlijke verbetering, meestal partieel herstel met ups en downs, en hoge terugvalpercentages bij beeïndiging van de medicatie ( Pollack & Otto, 1997). Pollack (1997) denkt dat meer dan 50% van de patiënten levenslange medicatie nodig heeft. Ook bij gegeneraliseerde angststoornissen en de sociale fobie wordt gewoonlijk de chroniciteit benadrukt en worden hoge terugvalpercentages gerapporteerd bij staking van de medicatie ( Potts & Davidson, 1995; Schweizer, Rickels & Uhlenhuth; , 1995). Over de bij dwangstoornissen gebruikte antidepressiva zijn Greist en anderen (1995) zeer duidelijk: ‘Relapse on discontinuation almost always occurs with these compounds’. Bij geen van de angststoornissen valt iets gefundeerds te zeggen over een gemiddeld optimale duur van de behandeling.

4.3. Andere toepassingen
Toepassing vindt tevens plaats bij boulimie en ter gewichtsvermindering (voornamelijk van fluoxetine), bij premenstruele dysforie en vaak bij chronische pijnklachten van diverse oorsprong. De effectiviteit bij deze toepassingen is vastgesteld in placebo-gecontroleerd onderzoek ( Goldstein e.a., 1995; McQuay, 1997; Yonkers, 1997). Andere probleemgebieden waarbij SSRI's blijkens gevalsbeschrijvingen en/of gecontroleerd onderzoek met vrucht zijn toegepast, zijn alcoholisme en andere verslavingen, hypochondrie, persoonlijkheidsstoornissen en problematisch seksueel gedrag ( Boyer & Feighner, 1996). Een interessante bevinding is dat een serotonerg antidepressivum, zoals een SSRI, vroegtijdige ejaculatie kan tegengaan ( Healy, 1997; Kim & Seo, 1998).

5. Anxiolytica
Vele middelen, van zeer uiteenlopende aard, kunnen met meer of minder succes aangewend worden voor de bestrijding van angst. Het gaat daarbij vaak om stoffen die tevens sederen en de slaap bevorderen zodat het onderscheid tussen anxiolytica, sedativa en hypnotica niet makkelijk te maken valt. Van oudsher veel gebruikt zijn ‘natuurproducten’ als alcohol (waarschijnlijk het oudste en meest gebruikte middel), opium en opiumderivaten (zeer populair in de vorige eeuw), marijuana en valeriaan. Verder zijn er de vroeger veel voorgeschreven, maar nu hoofdzakelijk vanwege de vele ongewenste effecten als (bijna) geheel obsoleet beschouwde middelen als chloralhydraat, paraldehyde, broomverbindingen, barbituraten en meprobamaat. Zoals gezegd kunnen antipsychotica en antidepressiva eveneens als anxiolytica beschouwd worden. Bij ‘ performance anxiety’, zoals voor een muziekuitvoering of een rijexamen, worden vaak bètablokkers gebruikt, middelen die normaliter vooral ingezet worden bij hartproblemen; zij gaan echter ook lichamelijke uitingen van angst tegen, zoals zweten en trillen. Momenteel behoren, op enkele uitzonderingen na, bijna alle middelen die in Nederland als ‘anxiolytica’ geregistreerd staan ( Van der Kuy, 1998) tot de klasse der benzodiazepinen: zeer gelijksoortige stoffen die alle, zij het soms met verschillend differentieel gewicht, een angstverminderende, slaapverwekkende, spierverslappende en anti-epileptische werking hebben. De uitzonderingen zijn het weinig onderzochte hydroxyzine, een antihistaminicum, en buspiron, een zogenaamd azaspirone, waarvan mogelijk binnenkort ook andere varianten op de markt zullen komen. Bij de gegeneraliseerde-angststoornis lijken deze twee middelen niet voor een benzodiazepine onder te doen. Buspiron heeft het nadeel dat het minder onmiddellijk werkt, maar het voordeel dat staking van het gebruik weinig problemen oplevert; bij andere diagnoses dan de gegeneraliseerde-angststoornis heeft het nauwelijks effectiviteit laten zien.

5.1. Toepassing van benzodiazepinen bij angststoornissen
In tegenstelling tot (de klassieke) antipsychotica, die vaak dysfore reacties oproepen, lijkt het doorgaans aangename effect van benzodiazepinen enigszins op dat van alcohol. Anders dan antidepressiva werken benzodiazepinen tamelijk onmiddellijk; antidepressiva kunnen zelfs leiden tot een aanvankelijke angsttoename, hetgeen vaker tot staking van het gebruik kan leiden. De effectiviteit van benzodiazepinen en antidepressiva bij acute behandelingen van paniekstoornissen en gegeneraliseerde-angststoornissen is vergelijkbaar. Bij sociale fobieën en (in een klein onderzoek) bij dwangstoornissen heeft (het hoog-potente) clonazepam een effectiviteit laten zien die vergelijkbaar is met de daarbij frequent gebruikte antidepressiva.

Voor de resultaten op langere termijn, als de medicatie beeïndigd wordt of voortgezet, geldt voor benzodiazepinen deels hetzelfde als voor antidepressiva: forse percentages terugval bij staking, en onduidelijkheid over een optimale duur van de behandeling. Volgens Lader (1994) gaat al na enkele weken benzodiazepinegebruik de ‘effectiviteit’ in feite bestaan uit een mengeling van anxiolyse en min of meer succesvolle onderdrukking van onttrekkingseffecten. Volgens Ashton (1994) is na vier maanden de anxiolytische werking wel verdwenen. Een zeer belangrijk probleem is dat men verslaafd kan raken aan benzodiazepinen. Dat dit probleem bepaald niet onderschat moet worden, kwam onlangs nog uit een Nederlands onderzoek naar voren ( Kan, Breteler & Zitman, 1997). Vooral daarom wordt in Engeland geadviseerd de middelen niet langer voor te schrijven dan een maand en in Nederland niet langer dan twee maanden. Niettemin worden zij nog zeer vaak zeer langdurig gebruikt.

5.2. Andere toepassingen van benzodiazepinen
Afgezien van de toepassing bij DSM-gekwalificeerde angststoornissen, worden benzodiazepinen gebruikt bij allerhande angst- en opwindingstoestanden, zoals bij vliegangst of wanneer men een operatie moet ondergaan. Speciaal in het laatste geval wordt een ander effect van benzodiazepinen, namelijk een minder scherpe registratie in het geheugen van de dingen die men meemaakt, als belangrijk bijkomend voordeel beschouwd ( Ghoneim & Mewaldt, 1990). Maar verreweg hun belangrijkste toepassing vinden benzodiazepinen als slaapmiddel. Bij een aantal nachten achtereenvolgend gebruik verliezen zij echter al gauw hun effectiviteit, en leidt staking van het gebruik vaak tot ‘ rebound’-slapeloosheid.

6. Farmacotherapie versus psychotherapie: enkele opmerkingen
6.1. Effectiviteitsvergelijkingen; korte termijn versus lange termijn
Verreweg het meeste vergelijkend onderzoek heeft zich gericht op a) cognitieve gedragstherapie ( CGT), en b) niet-opgenomen patiënten met unipolaire depressies en angststoornissen. Over de hele linie komt daaruit globaal naar voren dat een acute behandeling met CGT gemiddeld minstens zo effectief is als farmacotherapie en dat de verbeteringen gemiddeld minstens zo goed beklijven ( Van den Burg, 1998a). Hetzelfde geldt met betrekking tot boulimie ( Wilson, 1996). Dat de korte-termijneffectiviteit van farmacotherapie groter zou zijn dan van CGT bij meer ernstige depressies, gedefinieerd als een score van twintig of meer op de Hamiltonschaal, werd slechts in één van vijf onderzoeken gevonden (vlg. Blackburn & Moore, 1997). Voor nieuwe meta-analyses die het algemene patroon bevestigen bij de gegeneraliseerde-angststoornis zie Gould en anderen (1997), en bij depressies Dorrepaal en anderen (1998) en Gloaguen en anderen (1998). Voor de korte-termijnresultaten bij paniekstoornissen liet, anders dan eerdere meta-analyses, de recente meta-analyse van Van Balkom en anderen (1997) een genuanceerder beeld zien.

Met betrekking tot het globale patroon moeten drie bronnen van onzekerheid genoemd worden. Eén is dat nog weinig vergelijkingen gemaakt zijn waarbij de medicatie ook na de acute behandeling nog lange tijd gegeven wordt. Twee onderzoeken bij depressieve patiënten lieten echter zien dat ook dan CGT niet onderdoet voor antidepressiva ( Blackburn & Moore, 1997; Evans e.a., 1992). Het tweede punt betreft het zogenaamde ‘ therapeutic alliance’-effect, wat wil zeggen dat behandelaars die een bepaalde therapie voorstaan hiermee betere resultaten plegen te halen dan andere behandelaars. Dit punt kwam met enige schrilheid naar voren in het bekende NIMH-onderzoek naar ‘de beste’ therapie bij depressies. Daarbij leek het erop dat in die instituten die CGT niet voorstonden, CGT minder effectief was ( Jacobson & Hollon, 1996). Een belangrijk aspect is dat de patiënten mogelijk deels debet zijn aan het ‘alliance’-effect: zij die bijvoorbeeld het meeste succes verwachten van medicatie zoeken wellicht vooral die instellingen op die de naam hebben dat ook te doen. Het derde punt hangt hiermee samen, namelijk dat zeer veel patiënten bij (pogingen tot) gerandomiseerd onderzoek weigeren mee te doen: zij wensen het lot niet te laten bepalen welke behandeling zij krijgen ( Hofman e.a., 1998).

Tot slot zij opgemerkt dat het regelmatig voorkomt dat patiënten die geen baat vinden bij het ene type behandeling, dat wel hebben bij het andere type.

6.2. De waarde van combinatiebehandelingen
Bij schizofrene en aanverwante psychoses en bij bipolaire stoornissen wordt gewoonlijk aanvaard dat farmacotherapie een sine qua non is, en daar richt onderzoek zich uitsluitend op de additionele waarde van niet-farmacologische ‘toevoegingen’. Bij schizofrenie lijkt CGT een belangrijke toevoeging, ook op langere termijn ( Kuipers e.a., 1998). De roep om goed onderzoek naar ‘toevoegingen’ bij bipolaire depressies is de laatste tijd krachtig, maar nog weinig uitgevoerd ( Colom e.a., 1998; Scott, 1995; Solomon e.a., 1995).

Bij unipolaire depressies is in het algemeen een winst van een combinatiebehandeling boven alleen medicatie wél, maar boven alleen psychotherapie niet duidelijk naar voren gekomen (vlg. Van den Burg, 1998a). Uit een heranalyse van een aantal Pittsburgh-onderzoeken bleek onlangs echter dat bij ernstige depressies een acute behandeling met een combinatie van interpersoonlijke therapie ( Thase e.a., 1997). Bij de gegeneraliseerde-angststoornis en de sociale fobie zijn over de waarde van een combinatie nog nauwelijks gegevens voorhanden. Bij de dwangstoornis lijkt enige gemiddelde meerwaarde van een combinatie mét medicatie vooralsnog verwaarloosbaar. Bij de paniekstoornis en agorafobie is herhaaldelijk gevonden dat een combinatie de korte-termijneffectiviteit vergroot, maar gegevens op langere termijn ontbreken nog grotendeels, en een taxering van de grootte van de winst is nog lastig. Meta-analyses komen tot verschillende conclusies ( Gould, Otto & Pollack, 1995; Van Balkom e.a., 1997).

Een nadeel van een combinatiebehandeling is de grotere complexiteit. Die wordt onder andere gevormd door de soms verre van verwaarloosbare bijwerkingen van de psychofarmaca, en door de twee-schijvenregeling als een psycholoog de psychologische behandeling uitvoert: de medicatie loopt dan via een arts/psychiater. Dit roept de vraag op of het niet wenselijk is dat ook psychologen-therapeuten medicatie kunnen gaan voorschrijven, een momenteel in de Verenigde Staten veelbesproken kwestie ( Gutierrez & Silk, 1998). Een bezwaar kan zijn dat maatschappelijk gezien de eenvoud verdwijnt van de regeling dat dokters de ‘geoormerkte’ personen zijn om dat te doen, met daaraan verbonden een uitgewerkt stelsel van plichten en rechtspraak. Verder zullen psychologen dan (alweer) een uitgebreide vervolgopleiding moeten volgen. Een radicalere oplossing, namelijk (een aantal) psychofarmaca zonder recept van een arts beschikbaar stellen (‘ over the counter’, OTC), lijkt op het eerste gezicht geen goed te bewandelen weg, maar verdient zeker overdenking (voor enkele aspecten, zie Healy, 1997). Eén OTC-antidepressivum bestaat al, namelijk het Sint-Janskruid (Hypericum), in Duitsland het meest voorgeschreven antidepressivum. Het heeft een zeer gunstig bijwerkingenprofiel en een extract daarvan doet blijkens langzamerhand tamelijk veel onderzoek in (korte-termijn-)effectiviteit niet of nauwelijks onder voor de gangbare middelen ( Müller & Kasper, 1997; Laakmann e.a., 1998); volgens het onderzoek van Vorbach, Arnold en Hübner (1997) ook niet bij zeer ernstige depressies. De voorschrijf-kwestie zal aan urgentie winnen als empirisch onderzoek uitwijst dat de twee-schijvenregeling inderdaad in de praktijk grote problemen geeft waar de patiënt de dupe van wordt, en dat een combinatietherapie een duidelijk grotere effectiviteit sorteert. Veel hangt mogelijk af van wat hoe gecombineerd wordt. De combinatie CGT-benzodiazepine is een ongelukkige ( Gould e.a., 1997; O'Sullivan e.a., 1996; Van Balkom e.a., 1996). Buysse, Reynolds en Houck (1997) ontwaarden bij depressies echter geen korte-termijnnadeel van de combinatie IPT-antidepressivum-benzodiazepine. In het Galway-onderzoek zag het lange-termijnresultaat van een acute behandeling met antidepressiva en ‘ behavioural counselling’ bij paniekstoornissen er niet slecht uit ( O'Rourke e.a., 1996). De door Fava en anderen (1996) met vrucht gehanteerde strategie bij depressies verdient nader onderzoek bij zowel depressies als angststoornissen: eerst gedurende enige tijd een antidepressivum geven, vervolgens zeer langzaam afbouwen en tegelijk daarmee, gericht op de restsymptomen, een CGT starten (of iets anders; Fava e.a., 1998). Een voordeel kan zijn dat in het eerste begin van een acute behandeling de effectiviteit van een antidepressivum vaak groter is dan van psychotherapie (bijv. Gibbons e.a., 1993). Een opzet die enigszins vergelijkbaar is met die van Fava en anderen, maar in uitwerking verschillend, liet in een onderzoek van Blackburn en Moore (1997) echter geen meerwaarde zien boven alleen CGT.

Literatuur
1. Ashton, H. (1994). Guidelines for the rational use of benzodiazepines. Drugs, 48, 25-40.
2. Baldessarini, R.J. (1995). Risks and implications of interrupting maintenance psychotropic drug therapy. Psychotherapy and Psychosomatics, 63, 137-141.
3. Baldessarini, R.J. & Viguera, A.C (1995). Neuroleptic withdrawal in schizophrenic patients. Archives of General Psychiatry, 52, 189-192.
4. Baldessarini, R.J., Tondo, L., Suppes, T., e.a. (1996a). Pharmacological treatment of bipolar disorder throughout the life cycle. In K.I. Shulman, M. Tohen & S.P. Kutcher (Eds.), Mood disorders across the life span (pp. 299-338). New York: Wiley.
5. Baldessarini, R.J., Tondo, L., Faedda, G.L., e.a. (1996b). Effects of the rate of discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar disorders. Journal of Clinical Psychiatry, 57, 441-448.
6. Balkom, A.J.L.M. van, Beurs, E. de, Koele, P., Lange, A. & Dyck, R van (1996). Long-term benzodiazepine use is associated with smaller treatment gain in panic disorder with agoraphobia. Journal of Nervous and Mental Disease, 184, 133-134.
7. Balkom, A.J.L.M., Bakker, A., Spinhoven, P., e.a. (1997). A meta-analysis of the treatment of panic disorder with or without agoraphobia: A comparison of psychopharmacological, cognitive-behavioral, and combination treatments. Journal of Nervous and Mental Disease, 185, 510-516.
8. Bebbington, P., & Kuipers, L (1994). The predictive utility of expressed emotion in schizophrenia. Psychological Medicine, 24, 707-718.
9. Belsher, C.G. & Costello (1988). Relapse after recovery from unipolar depression: A critical review. Psychological Bulletin,104, 84-96.
10. Birkenhäger, T.K., Moleman, P., & Nolen, W.A (1995). Benzodiazepines for depression? A review of the literature. International Clinical Psychopharmacology, 10, 181-195.
11. Blackburn, I.-M. & Moore, R.G (1997). Controlled acute and follow-up trial of cognitive therapy and pharmacotherapy in out-patients with recurrent depression. British Journal of Psychiatry, 17, 328-334.
12. Boyer, W.F. & Feighner, J.P (1996). Other uses of the selective serotonin re-uptake inhibitors in psychiatry. In J.P. Feighner & W.F. Boyer (Eds.), Selective serotonin re-uptake inhibitors (pp. 267-289). New York: Wiley.
13. Burg, W. van den (1998a). De (in)effectiviteit van psychofarmaca. Directieve Therapie, 18, 5-68.
14. Burg, W. van den (1998b). De (in)effectiviteit van psychofarmaca, antwoord aan Kahn en Catz. Directieve Therapie, 18, 196-211.
15. Buysse, D.J., Reynolds, C.F., & Houck, P.R (1997). Does lorazepam impair the antidepressant response to nortriptyline and psychotherapy? Journal of Clinical Psychiatry, 58, 426-432.
16. Cade, J.F.J. (1949). Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Medical Journal of Australia, 2, 349-352.
17. Colom, F., Vieta, E., Martínez, A., e.a. (1998). What is the role of psychotherapy in the treatment of bipolar disorder? Psychotherapy and Psychosomatics, 67, 3-9.
18. Cunningham Owens, D.G. (1996). Adverse effects of antipsychotic agents. Do newer agents offer advantages? Drugs, 51, 895-930.
19. Dardennes, R., Even, C., Bange, F. & Heim, A (1995). Comparison of carbamazepine and lithium in the prophylaxis of bipolar disorders. British Journal of Psychiatry, 166, 378-381.
20. Depression guideline panel (1993). Depression in primary care: Vol.2, Treatment of major depression. U.S. Department of Health and Human Services: AHCPR publication No. 93-0551.
21. Dorrepaal, E., Nieuwenhuizen, Ch. van, Schene, A. & Haan, R de (1998). De effectiviteit van cognitieve en interpersoonlijke therapie bij depressiebehandeling: een meta-analyse. Tijdschrift voor Psychiatrie, 40, 27-39.
22. Emslie, G.J., Rush, A.J., & Weinberg, W.A (1997). A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Archives of General Psychiatry, 54, 1031-1037.
23. Entsuah, A.R., Rudolph, R.L. & Chitra, R (1995). Effectiveness of venlafaxine treatment in a broad spectrum of depressed patients: A meta-analysis. Psychopharmacology Bulletin, 31, 759-766.
24. Evans, M.D., Hollon, S.D., DeRubeis, R.J., e.a. (1992). Differential relapse following cognitive therapy and pharmacotherapy for depression. Archives of General Psychiatry, 49, 802-808.
25. Fava, G.A. (1994). Do antidepressant and antianxiety drugs increase chronicity in affective disorders? Psychotherapy and Psychosomatics, 61, 125-131.
26. Fava, G.A. (1995). Holding on: Depression, sensitization by antidepressant drugs, and prodigal experts. Psychotherapy and Psychosomatics, 64, 57-61.
27. Fava, G.A., Grandi, S., Zielezny, M., e.a. (1996). Four-year outcome for cognitive behavioral treatment of residual symptoms in major depression. American Journal of Psychiatry, 153, 945-947.
28. Fava, G.A., Rafanelli, C., Cazzaro, M., e.a. (1998). Well-being therapy. A novel psychotherapeutic approach for residual symptoms of affective disorders. Psychological Medicine, 28, 475-480.
29. Fineberg, N.A., Bullock, T., Montgomery, D.B., e.a. (1992). Serotonin reuptake inhibitors are the treatment of choice in obsessive compulsive disorder. International Clinical Psychopharmacology, 7 (suppl. 1), 43-47.
30. Fisher, R.L., & Fisher, S (1996). Antidepressants for children, is scientific support necessary? Journal of Nervous and Mental Disease, 184, 99-102.
31. Franchini, L., Gasperini, M., Perez, J., e.a. (1997). A double-blind study of long-term treatment with sertraline or fluvoxamine for prevention of highly recurrent unipolar depression. Journal of Clinical Psychiatry, 58, 104-107.
32. Frank, E., Kupfer, D.J., Perel, J.M., e.a. (1990). Three-year outcomes for maintenance therapies in recurrent depression. Archives of General Psychiatry, 47, 1093-1099.
33. Frye, M.A., Ketter, T.A., & Altshuler, L.L (1998). Clozapine in bipolar disorder: Treatment implications for other atypical antipsychotics. Journal of Affective Disorders, 48, 91-104.
34. Ghoneim, M.M. & Mewaldt, S.P (1990). Benzodiazepines and human memory: A review. Anesthesiology, 72, 926-938.
35. Gibbons, R.D., Hedeker, D., Elkin, I., e.a. (1993). Some conceptual and statistical issues in analysis of longitudinal psychiatric data. Application to the NIMH treatment of depression collaborative research program dataset. Archives of General Psychiatry, 50, 739-750.
36. Gitlin, M.J., Swendsen, J., Heller, T.L. & Hammen, C (1995). Relapse and impairment in bipolar disorder. American Journal of Psychiatry, 152, 1635-1640.
37. Glen, A.I.M., Johnson, A.L., & Shepherd, M (1984). Continuation therapy with lithium and amitriptyline in unipolar depressive illness: A randomized, double-blind, controlled trial. Psychological Medicine, 14, 37-50.
38. Gloaguen, V., Cottraux, J., Cucherat, M. & Blackburn, I.-M (1998). A meta-analysis of the effects of cognitive therapy in depressed patients. Journal of Affective Disorders, 49, 59-72.
39. Goldstein, D.J., Wilson, M.G., Thompson, V.L., e.a. (1995). Long-term treatment of bulimia nervosa. British Journal of Psychiatry, 166, 660-666.
40. Gould, R.A., Otto, M.W. & Pollack, M.H (1995). A meta-analysis of treatment outcome for panic disorder. Clinical Psychology Review, 8, 819-844.
41. Gould, R.A., Otto, M.W., Pollack, M.H. & Yap, L (1997). Cognitive behavioral and pharmacological treatment of generalized anxiety disorder: A preliminary meta-analysis. Behavior Therapy, 28, 285-305.
42. Greil, W., Ludwig-Mayerhoven, W., Erazo, N., e.a. (1996). Comparative efficacy of lithium and amitryptiline in the maintenance treatment of recurrent unipolar depression: A randomized study. Journal of Affective Disorders, 40, 179-190.
43. Greil, W., Ludwig-Mayerhoven, W., Erazo, N., e.a. (1997). Lithium versus carbamezepine in the maintenance treatment of bipolar disorders – a randomised study. Journal of Affective Disorders, 43, 151-161.
44. Greenhouse, J.B., Stangl, D., Kupfer, D.J., & Prien, R.F (1991). Methodologic issues in maintenance therapy clinical trials. Archives of General Psychiatry, 48, 313-318.
45. Greist, J.H., Jefferson, J.W., Kobak, K.A., e.a. (1995). Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder, a meta-analysis. Archives of General Psychiatry, 52, 53-60.
46. Gutierrez, P.M. & Silk, K.R (1998). Prescription privileges for psychologists. Professional Psychology, 29, 213-222.
47. Hazell, P., O'Connell, D., Heathcote, D., e.a. (1995). Efficacy of tricyclic drugs in treating child and adolescent depression: A meta-analysis. British Medical Journal, 310, 897-901.
48. Healy, D. (1989). Neuroleptics and psychic indifference: A review. Journal of the Royal Society of Medicine, 82, 615-619.
49. Healy, D. (1997). The antidepressant era. Cambridge MA: Harvard University Press.
50. Hickie, I., Mason, C., Parker, G. & Brodaty, H (1996). Prediction of ECT response: Validation of a refined sign-based ( CORE) system for defining melancholia. British Journal of Psychiatry, 169, 68-74.
51. Hofman, S.G., Barlow, D.H., Papp, L.A., e.a. (1998). Pretreatment attrition in a comparative treatment outcome study on panic disorder. American Journal of Psychiatry, 155, 43-47.
52. Hollister, L.E., Müller-Oerlinghausen, B., Rickels, K., & Shader, R.I (1993). Clinical uses of benzodiazepines. Journal of Clinical Psychopharmacology, 13 (suppl. 1).
53. Hoofdakker, R.H. van den, Berkestijn, J.W.B.M. van (1989). Biologische behandelwijzen. In F.A. Albersnagel, P.M.G. Emmelkamp, R.H. van den Hoofdakker (Red.), Depressie: theorie, diagnostiek en ' vnm='(pp'>behandeling (pp 149-196). Deventer: van Loghum Slaterus.
54. Jacobson, N.S. & Hollon, S.D (1996). Prospects for future comparisons between drugs and psychotherapy: Lessons from the CBT-versus-pharmacotherapy exchange. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 64, 104-108.
55. Janicak, P.G., Davis, J.M., Preskorn, S.H., & Ayd, F.J (1993). Principles and practice of psychopharmacology. Baltimore: Williams and Wilkins.
56. Jefferson, J.W. & Greist, J.H (1994). Lithium in psychiatry, a review. CNS Drugs, 1, 448-464.
57. Jeste, D.V., Gilbert, P.L., McAdams, L.A., & Harris, M.J (1995). Considering neuroleptic maintenance and taper on a continuum. Archives of General Psychiatry, 52, 209-212.
58. Jobson, K.O. (1995). Algorithm for the treatment of panic disorder with agoraphobia. Psychopharmacology Bulletin, 31, 483-485.
59. Jonas, J.M. & Cohon, M.S (1993). A comparison of the safety and efficacy of alprazolam versus other agents in the treatment of anxiety, panic, and depression: A review of the literature. Journal of Clinical Psychiatry, 54 (suppl. 10), 25-45.
60. Jonghe, F. de (1997). Sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. Archives of General Psychiatry, 54, 973.
61. Kan, C.C., Breteler, M.H.M. & Zitman, F.G (1997). High-prevalence of benzodiazepine dependence in out-patient users, based on DSM- III-R and ICD-10 criteria. Acta Psychiatrica Scandinavica, 96, 85-93.
62. Kane, J.M., Schooler, N.R. & Marder, S.R (1994). Methods for clinical evaluation of pharmacologic treatments of schizophrenia. In R.F. Prien & D.S. Robertson (Eds.), Clinical evaluation of psychotropic drugs (pp. 345-372). New York: Raven Press.
63. Kessing, L.V., Andersen, P.K., Mortensen, P.B., Bolwig, T.G. (1998). Recurrence in affective disorder. I. Case register study. British Journal of Psychiatry, 172, 23-28.
64. Kim, S.C. & Seo, K.K (1998). Efficacy and safety of fluoxetine, sertraline and clomipramine in patients with premature ejaculation: A double-blind, placebo controlled study. Journal of Urology, 159, 425-427.
65. Kuipers, E., Fowler, D., Garety, P., e.a. (1998). London-East Anglia randomised controlled trial of cognitive-behavioural therapy for psychosis. British Journal of Psychiatry, 173, 61-68.
66. Kuy, A. van der (eindred.) (1998). Farmacotherapeutisch Kompas 1998. CMPC Ziekenfondsraad.
67. Laakmann, G., Faltermaier-Temizel, M., Bossert-Zaudig, S., e.a. (1995). Treatment of depressive outpatients with lorazepam, alprazolam, amytriptiline and placebo. Psychopharmacology, 120, 109-115.
68. Laakmann, G., Schüle, C., Baghai, T. & Kieser, M (1998). St. John's Wort in mild to moderate depression: The relevance of hyperforin for the clinical efficacy. Pharmacopsychiatry, 31 (suppl.), 54-59.
69. Lader, M. (1994). Benzodiazepines, a risk-benefit profile. CNS Drugs, 1, 377-387.
70. Lemstra, A., Leentjens, A.F.G., & Broek, W.W van den (1996). Slechts tijdelijke resultaten van electroconvulsietherapie bij therapieresistente depressie; retrospectief onderzoek. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 140, 260-264.
71. Lott, M., Greist, J.H., Jefferson, J.W., e.a. (1997). Brofaromine for social phobia: A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 255-260.
72. McQuay, H.J. (1997). Antidepressants and chronic pain. British Medical Journal, 314, 763-764.
73. McShane, R., Keene, J., Gedling, K., e.a. (1997). Do neuroleptic drugs hasten cognitive decline in dementia? Prospective study with necropsy follow up. British Medical Journal, 314, 266-270.
74. Maj, M., Veltro, F., Pirozzi, R. (1992). Pattern of recurrence of illness after recovery from an episode of major depression: A prospective study. American Journal of Psychiatry, 149, 795-800.
75. Marshall, R.D., & Schneier, F.R (1996). An algorithm for the pharmacotherapy of social phobia. Psychiatric Annals, 26, 210-216.
76. Marshall, R.D., Stein, D.J., Liebowitz, M.R. & Yehuda, R (1996). A pharmacology algorithm in the treatment of posttraumatic stress disorder. Psychiatric Annals, 26, 217-226.
77. Medawar, C. (1992). Power and dependence. Londen: Social Audit Ltd..
78. Moleman, P. (1998). Praktische psychofarmacologie (3e herziene druk). Houten: Bohn Stafleu Van Loghum.
79. Möller, H.J. (1993). Therapeutic strategies in atypical depression. A German perspective. European Psychiatry, 8, 273-276.
80. Moncrieff, J. (1995). Lithium revisited. A re-examination of the placebo-controlled trials of lithium profylaxis in manic-depressive disorder. British Journal of Psychiatry, 167, 569-573. Commentaar: G.M. Goodwin, 573-574.
81. Moncrieff, J. (1997). Lithium: Evidence reconsidered. British Journal of Psychiatry, 171, 113-119. Commentaar: J. Cookson, 120-124.
82. Moncrieff, J., Wessely, S. & Hardy, R (1998). Meta-analysis of trials comparing antidepressants with active placebos. British Journal of Psychioatry, 172, 227-231.
83. Müller, W.E. & Kasper, S (Eds.)(1997). Hypericum extract ( LI 160) as a herbal antidepressant. Pharmacopsychiatry, 30, suppl. 2., pp. 71-134.
84. Nolen, W.A., Haffmans, P.M.J., Bouvy, P.F., & Duivenvoorden, H.J (1993). Monoamine oxidase inhibitors in resistant major depression. A double-blind comparison of brofaromine and tranylcypromine in patients resistant to tricyclic antidepressants. Journal of Affective Disorders, 28, 189-197.
85. Noyes, R., Moroz, G., Davidson, J.R.T., e.a. Moclobemide in social phobia: A controlled dose-response trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 247-254.
86. O'Rourke, D., Fahy, T.J., Brophy, J. & Prescott, P (1996). The Galway study of panic disorder. British Journal of Psychiatry, 168, 462-469.
87. O'Sullivan, G.H., Swinson, R., Kuch, K., e.a. (1996). Alprazolam withdrawal symptoms in agoraphobia with panic disorder: Observations from a controlled anglo-canadian study. Journal of Psychopharmacology, 10, 101-109.
88. Parker, G., Roy, K., Hadzi-Pavlovic, D., & Pedic, F (1992). Psychotic (delusional) depression: A meta-analysis of physical treatments. Journal of Affective Disorders, 24, 17-24.
89. Paykel, E.S. (1994). The place of antidepressants in long-term treatment. In S.A. Montgomery & T.H. Corn (Eds.), Psychopharmacology of depression (pp. 218-239). Oxford: Oxford University Press.
90. Pilowsky, L.S., Ring, H., Shine, P.J., e.a. (1992). Rapid tranquillization. A survey of emergency prescribing in a general psychiatric hospital. British Journal of Psychiatry, 160, 831-835.
91. Pollack, M.H. (1997). Psychopharmacology update, pp. 38-40. In Panic disorder: A treatment update. Journal of Clinical Psychiatry, 58, 36-42.
92. Pollack, M.H. & Otto, M.W (1997). Long-term course and outcome of panic disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 58 (suppl. 2), 57-60.
93. Potts, N.L.S., & Davidson, J.R.T (1995). Pharmacological treatments: Literature review. In R.G. Heimberg e.a. (Eds.), Social phobia: Diagnosis, assessment, and treatment (pp. 334-365). New York: Guilford Press.
94. Praag, H.M. van (1988). Psychofarmaca (3e herziene druk). Assen/Maastricht: Van Gorcum.
95. Rickels, K., Downing, R., Schweizer, E., & Hassman, H (1993a). Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Archives of General Psychiatry, 50, 884-895.
96. Robertson, C. & Eagles, J.M (1997). Review of ECT prescription and outcome in depression. Psychiatric Bulletin, 21, 498-500.
97. Robertson, M.M. & Trimble, M.R (1982). Major tranquillizers used as antidepressants, a review. Journal of Affective Disorders, 4, 173-193.
98. Schatzberg, A.F. (introd.) (1997). Antidepressant discontinuation syndrome: An update of serotonin reuptake inhibitors. Journal of Clinical Psychiatry, suppl. 7 (39 p.).
99. Schneider, L.S., Pollock, V.E. & Lyness, S.A (1990). A meta-analysis of controlled trials of neuroleptic treatment in dementia. Journal of the American Geriatric Society, 38, 553-563.
100. Schneier, F.R., Goetz, D., Campeas, R., e.a. (1998). Placebo-controlled trial of moclobemide in social phobia. British Journal of Psychiatry, 172, 70-77.
101. Schweizer, E., Rickels, K., & Uhlenhuth, E.H (1995). Issues in the long-term treatment of anxiety disorders. In F.E. Bloom & D.J. Kupfer (Eds.), Psychopharmacology: The fourth generation of progress (pp.1349-1359). New York: Raven Press.
102. Scott, J. (1995). Psychotherapy for bipolar disorder. British Journal of Psychiatry, 167, 581-588.
103. Simpson, H.B., Hurowitz, G.L. & Liebowitz, M.R (1997). General principles in the pharmacotherapy of antidepressant-induced rapid cycling: A case series. Journal of Clinical Psychopharmacology, 17, 460-466.
104. Sobin, C., Prudic, J., Devanand, D.P., e.a. (1996). Who responds to electroconvulsive therapy? A comparison of effective and ineffective forms of treatment. British Journal of Psychiatry, 169, 322-328.
105. Solomon, D.A., Keitner, G.I., Miller, I.W., e.a. (1995). Course of illness and maintenance treatments for patients with bipolar disorder. Journal of Clinical Psychiatry, 56, 5-13.
106. Song, F., Freemantle, N., Sheldon, T.A., e.a. (1993). Selective serotonin reuptake inhibitors: Meta-analysis of efficacy and acceptability. British Medical Journal, 306, 683-687.
107. Thase, M.E., Fava, M., Halbreich, U., e.a. (1996). A placebo-controlled, randomized clinical trial comparing sertraline and imipramine for the treatment of dysthymia. Archives of General Psychiatry, 53, 777-784.
108. Thase, M.E., Greenhouse, J.B., Frank, E., e.a. (1997). Treatment of major depression with psychotherapy and psychotherapy-pharmacotherapy combinations. Archives of General Psychiatry, 54, 1009-1015.
109. Thomas, C.S. & Lewis, S (1998). Which atypical antipsychotic? British Journal of Psychiatry, 172, 106-109.
110. Tiller, J.W.G., & Schweitzer, I (1992). Benzodiazepines. Depressants or antidepressants? Drugs, 44, 165-169.
111. Viguera, A.C., Baldessarini, R.J., Hegarty, J.D., e.a. (1997). Clinical risk following abrupt and gradual withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Archives of General Psychiatry, 54, 49-55.
112. Vlaminck, P. (1998). Regionale aanpak van initiële niet-affectieve psychosen. Maandblad Geestelijke volksgezondheid ( MGV), 53, 361-378.
113. Vorbach, E.U., Arnoldt, K.H., Hübner, W.-D. (1997). Efficacy and tolerability of St. John's wort extract LI 160 versus imipramine in patients with severe depressive episodes according to ICD-10. Pharmacopsychiatry, 30 (suppl.), 81-85.
114. Warner, R. (1994). Recovery from schizophrenia (2nd ed.). London: Routledge.
115. Wilde, M.I., & Benfield, P (1995). Tianeptine. Drugs, 49, 411-439.
116. Wilson, G.T. (1996). Treatment of bulimia nervosa: When CBT fails. Behaviour Research and Therapy, 34, 197-212.
117. Wolkowitz, O.M., & Pickar, D (1991). Benzodiazepines in the treatment of schizophrenia: A review and reappraisal. American Journal of Psychiatry, 148, 714-726.
118. Yonkers, K.A. (1997). Antidepressants in the treatment of the premenstrual syndrome. Journal of Clinical Psychiatry, 58 (suppl. 14), 4-10.
119. Zitman, F.G. (1988). Neuroleptica bij angst, depressiviteit en onbegrepen lichamelijke klachten. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 132, 1380-1383.

Copyright 2007, Bohn Stafleu van Loghum, Houten

Unless otherwise stated, the content of this page is licensed under Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 License